中心科研|胡昔权教授团队最新研究成果：NLRP3炎症小体介导的脑膜T淋巴细胞浸润有望成为老年肠炎相关认知障碍康复干预的新靶点
近日，拉斯维加斯lswjs0567官方网站脑病中心康复医学科胡昔权教授课题组在神经科学权威期刊Journal of neuroinflammation（2020年中科院医学一区，免疫学二区、神经科学二区期刊）发表了题为“Chronic colitis exacerbates NLRP3-dependent neuroinflammation and cognitive impairment in middle-aged brain”的最新研究成果。该研究首次发现敲除NACHT-LRR and pyrin (PYD) domaincontaining protein 3 (NLRP3)基因可改善中老年小鼠肠炎相关的认知功能。拉斯维加斯lswjs0567官方网站康复医学科何小飞博士后、李莉莉博士研究生为该论文共同第一作者，胡昔权教授、郑海清主任医师为共同通讯作者，拉斯维加斯lswjs0567官方网站为第一和通讯作者单位。
01
研究背景
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认以及人格和行为改变等为表现特征的全面性痴呆，迄今为止病因仍未明确。临床上也缺乏有效的药物和康复治疗手段，严重影响患者的日常生活活动能力及生活质量，给其家庭和社会带来沉重的负担。
近年来，“肠-脑轴”在AD患者认知功能中的作用逐渐受到关注，有研究表明肠道炎症可能与老年人发生AD密切相关，抑制肠道炎症可以改善老年患者的认知功能，但其具体作用机制尚不明确。
02
研究内容
为进一步阐明肠道炎症与认知功能障碍发生的病理生理学机制，胡昔权教授研究团队以老年小鼠为研究对象，通过口服右旋糖酐硫酸酯钠（DSS）制备老年小鼠肠炎模型。研究发现慢性肠道炎症可激活脑内NLRP3炎症小体，促进老年小鼠脑内淀粉样蛋白的沉积，进一步加重老年小鼠的认知功能障碍。
课题组还通过尾静脉注射罗丹明B联合小脑延髓池注射FTIC-dextran，并采用双光子活体显微镜成像技术，观察慢性肠炎对脑内代谢产物经类淋巴清除功能的作用（见下图），结果发现慢性肠炎还会导致老年小鼠脑内星形胶质细胞向炎症A1表型转变，加重老年小鼠脑内类淋巴清除功能障碍。为进一步探讨T淋巴细胞在“肠-脑轴”中的作用机制，课题组采用CM-Dil微量注射标记肠源性T淋巴细胞，发现慢性肠炎可介导T淋巴细胞在脑膜聚集，并与NLRP3炎症小体密切相关。当敲除NLRP3基因可明显抑制肠源性T淋巴细胞在脑膜聚集和浸润，并有效阻断老年小鼠脑内星形胶质细胞向A1型转变以及提高脑内类淋巴的清除效率，降低脑内淀粉样蛋白沉积，从而改善老年小鼠的认知功能障碍。
本研究表明NLRP3炎症小体可能是“肠-脑轴”相关认知功能障碍的关键分子，减轻肠道炎症有助于促进老年小鼠认知功能障碍的康复。这为未来认知功能障碍的康复干预提供了一种新的治疗方向和理念。靶向NLRP3炎症小体诱导的慢性肠炎有望成为干预AD认知障碍的新靶点。
近十年来，胡昔权教授团队一直致力于脑损伤后认知功能障碍及其康复的基础与临床研究，尤其在小胶质细胞细胞及星形胶质细胞的功能转变对认知功能障碍的影响方面进行了深入的研究与探索。继该团队去年发现外周炎症刺激可诱导小胶质细胞的免疫训练特性，抑制其吞噬功能可加重AD认知功能障碍之后，本研究进一步阐明了慢性肠道炎症在认知功能障碍发生中的作用机制，为未来认知功能障碍康复干预的转化医学研究提供了一种新策略。
03
团队近年相关研究成果
1. He, X.F.#, Li, L.L.#, Xian, W.B., Li, M.Y., Zhang, L.Y., Xu, J.H., Pei, Z., Zheng, H.Q.*, and Hu, X.Q.* (2021). Chronic colitis exacerbates NLRP3-dependent neuroinflammation and cognitive impairment in middle-aged brain. J Neuroinflammation 18, 153.
2. He, X.F.#, Xu, J.H.#, Li, G.#, Li, M.Y., Li, L.L., Pei, Z., Zhang, L.Y.*, and Hu, X.Q.* (2020b). NLRP3-dependent microglial training impaired the clearance of amyloid-beta and aggravated the cognitive decline in Alzheimer's disease. Cell Death Dis 11, 849.
3. He, X.F.#, Li, G.#, Li, L.L., Li, M.Y., Liang, F.Y., Chen, X.*, and Hu, X.Q.* (2020a). Overexpression of Slit2 decreases neuronal excitotoxicity, accelerates glymphatic clearance, and improves cognition in a multiple microinfarcts model. Mol Brain 13, 135.
4. Zhang, L.Y.#, Yang, X.F.#, Yin, M.Y., Yang, H.C., Li, L.L., Parashos, A., Alawieh, A., Feng, W.W., Zheng, H.Q., and Hu, X.Q.* (2020). An Animal Trial on the Optimal Time and Intensity of Exercise after Stroke. Med Sci Sports Exerc 52, 1699-1709.
5. Yang, H.C., Zhang, M., Wu, R., Zheng, H.Q., Zhang, L.Y., Luo, J., Li, L.L., and Hu, X.Q.* (2020). C-C chemokine receptor type 2-overexpressing exosomes alleviated experimental post-stroke cognitive impairment by enhancing microglia/macrophage M2 polarization. World J Stem Cells 12, 152-167.
6. Zhang, L.Y.#, Zheng, H.Q.#, Luo, J.#, Li, L.L., Pan, X.N., Jiang, T., Xiao, C.J., Pei, Z., and Hu, X.Q.* (2018). Inhibition of endothelial nitric oxide synthase reverses the effect of exercise on improving cognitive function in hypertensive rats. Hypertens Res 41, 414-425.
7. Jiang, T.#, Zhang, L.Y.#, Pan, X.N., Zheng, H.Q., Chen, X., Li, L.L., Luo, J., and Hu, X.Q.* (2017). Physical Exercise Improves Cognitive Function Together with Microglia Phenotype Modulation and Remyelination in Chronic Cerebral Hypoperfusion. Front Cell Neurosci 11, 404.
