张琪团队在非酒精性脂肪肝研究领域取得新进展

近日，拉斯维加斯lswjs0567官方网站张琪团队在国际著名细胞自噬杂志《Autophagy》上发表论文《Lipotoxicity-induced STING1 activation stimulates MTORC1 and restricts hepatic lipophagy》。研究发现固有免疫信号STING的激活不仅导致慢性炎症的加重，同时使肝细胞内的脂滴降解途径受损，进而加剧了肝细胞的脂滴堆积，证实固有免疫通路的活化在非酒精性脂肪肝的进展过程中扮演着非常重要的推波助澜作用。

该研究首次揭示了STING介导的固有免疫信号通路在脂肪酸降解中的作用，将NAFLD发展过程中的炎症与脂质沉积联系起来，从固有免疫的新视角来解析脂肪肝的发生发展的过程。

PA活化的STING调控MTORC1的活性和脂自噬的示意图

研究团队通过用棕榈酸处理细胞来模拟细胞内的脂毒性反应，发现棕榈酸处理细胞能够激活STING通路，进一步活化TBK1-P62信号轴来激活mTORC1酶活性，进而显著抑制细胞内的脂滴降解。敲除STING或者使用雷帕霉素抑制mTORC1酶活性均能够显著促进细胞内的脂滴通过溶酶体途径降解。同时，通过人脂肪肝的组织标本中也证实STING/mTORC1活化程度与肝内的炎症水平高度相关，与肝细胞内的脂滴数量呈现正相关。这些结果表明STING/mTORC1的活化不仅促进了肝内的炎症反应，也抑制了肝细胞内的脂滴降解，靶向STING/mTORC1可能作为一种抑制脂肪肝内的慢性炎症、减少肝细胞内脂肪酸积累的新途径。

随着我国国内生活水平的提高和乙肝疫苗的普遍接种，目前我国慢性肝病的病因谱发生了显著变化，病毒性肝炎发病率不断下降，脂肪肝的发病率不断增高，最近抽样调查表明，我国成人脂肪肝发病率介于12.5%~35.4%，已经取代病毒性肝炎成为我国居民的第一大肝脏疾病。

其中，非酒精性脂肪肝疾病，是从非酒精性脂肪肝（NAFLD）到非酒精性脂肪肝炎（NASH）的连续肝脏异常，这个变化的过程还可能导致肝硬化和肝癌的发生。数十年来分子机制的研究，尤其是近年来转录组学、代谢组学、蛋白质组学等技术的兴起和发展，已将NAFLD/NASH病理生理机制，从初期的“双重打击”学说延伸到“多重打击”学说，从而极大地加深了人们对NAFLD/NASH的认识和理解。但是，作为NAFLD发展过程中破坏肝脏的主要因素，脂质沉积、炎症、纤维化之间内在联系的分子基础仍然不清楚。而张琪团队的这一研究领域取得的新进展，无疑对此做出了重大的贡献。

张琪教授团队从事肝脏疾病研究近20年，团队科学研究始终坚持以临床问题为导向，并于2018年通过中山大学”百人计划”引进从事固有免疫领域研究的秦云飞副研究员，共同合作研究固有免疫通路在非酒精性脂肪肝中的作用机制。刘坤鹏博士是张琪教授的博士后，在团队的培养下，先后获得国自然青年基金资助和中国博士后基金多个科研项目资助。

拉斯维加斯lswjs0567官方网站刘坤鹏博士后、助理研究员邱东波博士与北京中医药大学的梁雪博士为本论文的第一作者，拉斯维加斯lswjs0567官方网站张琪教授、秦云飞副研究员、肖振东研究员与中山大学生命科学学院崔隽教授为本论文的通讯作者。该研究还得到北京中医药大学王遥教授、贾鑫副教授的支持和帮助。

（论文链接：https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/15548627.2021.1961072?journalCode=kaup20）