李隽、谢婵教授团队揭示RNF219α-CateninLGALS3信号轴促进肝癌细胞骨转移机制

2月17日，拉斯维加斯lswjs0567官方网站、中山医学院李隽教授与拉斯维加斯lswjs0567官方网站感染科谢婵教授团队在《Advanced Science》（2020 IF：15.8）上发表题为“RNF219/α-Catenin/LGALS3 Axis Promotes Hepatocellular Carcinoma Bone Metastasis and Associated Skeletal Complications”的论文，拉斯维加斯lswjs0567官方网站是第一作者和通讯作者单位。中山医学院张淑霞博士、许英汝博士，拉斯维加斯lswjs0567官方网站感染科谢婵教授为论文的第一作者，拉斯维加斯lswjs0567官方网站、中山医学院李隽教授为通讯作者。该项研究成果是临床与基础研究交叉融合结出的又一硕果。

该论文发现肝癌细胞分泌的凝集素-3(LGALS3)通过激活破骨细胞营造骨转移微环境，从而促进肝癌骨转移。机制研究显示泛素连接酶RNF219可泛素化降解α-Catenin，进而激活YAP1/ β-catenin信号通路，协同上调LGALS3表达。而维替泊芬(Verteporfin)可通过降低LGALS3表达，有效抑制肝癌骨转移。

发生骨转移的肝癌患者一般预后较差，临床上一方面采用双膦酸盐和地诺单抗等药物进行治疗，同时采用局部治疗策略减轻骨转移造成的疼痛。但双膦酸盐和地诺单抗等药物仅能防治骨质疏松和减少骨转移相关并发症，并不能达到治愈的效果。同时这些药物还会导致严重的副作用，诸如诱发患者颌骨坏死、肾毒性、低钙血症以及流感样症状（骨痛、发热、疲乏、寒战及关节或肌肉痛）。因此，揭示肝癌骨转移的分子机制，寻找治疗靶点是目前亟需解决的问题。

拉斯维加斯lswjs0567官方网站、中山医学院李隽教授及谢婵教授团队针对这一临床问题，采用小鼠骨转移模型并结合临床肝癌骨转移组织，发现肝癌细胞分泌的LGALS3能激活破骨细胞从而营造了骨转移前微环境的形成，进而诱导肝癌溶骨性骨转移。进一步分子机制研究显示，可发生骨转移的肝癌细胞中泛素化酶RNF219高表达。RNF219可通过多泛素化机制介导ɑ-catenin降解，激活YAP1/β-catenin信号通路。进入细胞核内的YAP1及β-catenin在LGALS3启动子上形成复合物，通过多重表观遗传修饰(5hmC, H4R3me2a及H3K4me3)从而转录上调LGALS3的表达。采用维替泊芬能阻断LGALS3启动子上YAP1/β-catenin复合物形成，从而降低了LGALS3表达，并有效地抑制了肝癌骨转移。这些结果不仅阐明了肝癌骨转移的分子机制并提供了潜在的临床治疗策略。

前期已报到凝集素-3(LGALS3)在多种恶性肿瘤中表达上调，并通过不同的细胞内和细胞外机制在癌症进展中发挥广泛作用。在这项研究中，该研究团队发现肝细胞癌分泌的LGALS3能够导致骨腔中破骨细胞/成骨细胞失衡而破坏骨稳态，这为肝细胞癌骨转移营造了“转移前微环境”。肝癌细胞分泌的LGALS3定位在破骨细胞祖细胞的细胞膜上，通过与胞膜蛋白CD98和整联蛋白αvβ3形成复合物诱导破骨细胞融合和激活。这些结果证明了LGALS3在肝癌骨转移中具有重要的作用并提示LGALS3可作为肝癌骨转移性的预测指标。

综上所述，这项研究提供了从多个方面的证据以证明肝癌细胞分泌的LGALS3具有促进肝癌骨转移的生物学功能。并证明采用维替泊芬处理可通过降低LGALS3的表达而有效地抑制了肝癌骨转移的效果。这些发现不仅增添了骨转移前微环境形成机制，而且为预防、诊断和治疗肝癌骨转移提供新的理论依据及潜在治疗策略。

自2019年12月以来，拉斯维加斯lswjs0567官方网站启动“G2·中大”学术沙龙，为拉斯维加斯lswjs0567官方网站临床科研人员与中山医学院的基础研究团队搭建合作桥梁，本文就是双方强强联合的成果。拉斯维加斯lswjs0567官方网站将继续推进“G2·中大”学术沙龙，促成临床科研与基础研究的互利双赢，争取共同产出更多造福患者的高水平研究成果。

模型: 泛素连接酶RNF219介导a-catenin降解，促使YAP1/b-catenin依赖的 LGALS3启动子的表观遗传修饰，导致LGALS3上调和转移性骨疾病，维替波芬治疗可能是有前景的抑制肝癌骨转移的方法。

原文链接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202001961