张革化教授团队在鼻黏膜上皮细胞焦亡领域取得最新研究成果

近日，拉斯维加斯lswjs0567官方网站耳鼻咽喉头颈外科研究团队在国际过敏与变态反应顶级期刊Journal of Allergy and Clinical Immunology (JACI IF：10.793)在线发表了题为“IL-17A Mediates Pyroptosis via ERK Pathway and Contributes to Steroid Resistance in CRSwNP”的论著。该项研究深入探讨了IL-17A对人原代鼻黏膜上皮细胞焦亡的作用及分子机制，首次发现IL-17A通过诱导鼻黏膜上皮细胞焦亡影响糖皮质激素敏感性。耳鼻咽喉头颈外科张革化教授、张雅娜教授为本文共同通讯作者，李越博士、常利红副研究员和黄伟强博士为本文共同第一作者。

慢性鼻窦炎（Chronic rhinosinusitis，CRS）为耳鼻咽喉科常见疾病，影响全世界大约5-15%左右的人口。从表型上分为慢性鼻窦炎伴鼻息肉（Chronic rhinosinusitis with polyp，CRSwNP）和慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（Chronic rhinosinusitis without polyp，CRSsNP）。既往研究和团队前期研究发现，在CRSwNP中，除了以嗜酸性粒细胞为主的2型炎症外，3型炎症（高表达IL-17A）也是一个重要特征。有研究报道，IL-17A在多能视网膜干细胞、视网膜色素上皮细胞及成骨细胞中，可以诱发细胞焦亡。团队前期研究发现，IL-17A通过上调粘蛋白MUC5AC及基质金属蛋白酶MMP-9导致CRSwNP患者鼻黏膜组织水肿和粘液过度分泌。更重要的是，IL-17A与嗜酸性粒细胞和中性粒细胞炎症密切相关，导致CRSwNP出现激素抵抗及预后不良。然而，IL-17A是否会在息肉微环境下诱导原代鼻黏膜上皮细胞焦亡尚不明确。因此，本研究主要探究IL-17A对原代鼻黏膜上皮细胞焦亡的作用及具体分子机制，并进一步深入研究IL-17A、细胞焦亡与激素抵抗之间的关系。

图1.CRSwNP组织中IL-17A及细胞焦亡相关标志物表达量增高

图2.焦亡抑制剂通过影响糖皮质激素受体的表达逆转糖皮质激素抵抗

研究发现CRSwNP患者组织中IL-17A及焦亡标志物NLRP3、Caspase-1、GSDMD、IL-1β表达量明显高于CRSsNP及Control组。IL-17A与焦亡标志物表达呈正相关，且共同定位在上皮层（图1）。IL-17A通过ERK-NLRP3/Caspase-1信号通路诱导原代鼻黏膜上皮细胞焦亡，且促进原代细胞分泌炎症因子IL-1β及IL-18。此外，IL-17A通过诱导细胞焦亡，影响糖皮质激素受体GR的表达，从而导致糖皮质激素抵抗，抑制细胞焦亡可明显逆转IL-17A引起糖皮质激素抵抗的作用（图2）。

本研究首次发现在CRSwNP组织中，IL-17A与细胞焦亡之间的关系，通过细胞实验证实IL-17A可以诱导原代鼻黏膜上皮细胞焦亡。进一步研究发现，IL-17A通过细胞焦亡影响糖皮质激素受体GR的表达，抑制焦亡，可以逆转IL-17A引起的糖皮质激素抵抗，为CRSwNP的治疗提供了新的思路。