高志良教授团队发现慢乙肝临床治愈后肝组织内cccDNA及整合DNA明显减少

2022年7月，拉斯维加斯lswjs0567官方网站感染科高志良教授团队在肝病学杂志《Journal of Clinical and Translational Hepatology》（IF：5.065）发表题为“Reduction in Intrahepatic cccDNA and Integration of HBV in Chronic Hepatitis B Patients with a Functional Cure”的最新研究成果，该研究创新性地对慢乙肝患者临床治愈后HBV感染状态及存在形式进行了剖析。

近年来，国内外学者对慢性乙型肝炎（CHB）患者的临床治愈方案进行了探索。作为目前入组最多的全国多中心慢乙肝临床治愈队列，中国慢乙肝临床治愈（珠峰）工程项目3.5年阶段性数据在今年欧洲肝病年会上发表，结果显示48周表面抗原(HBsAg)清除率达33.2%。尽管如此，临床治愈CHB患者肝组织cccDNA及整合DNA情况及其与HBsAg复阳或病毒反弹间的关系目前鲜有研究，为此，感染科高志良教授团队开展了本研究。

研究分为两部分，第一部分共纳入116例慢乙肝患者，其中经抗病毒治疗后获得临床治愈的CHB患者48例（FC组），未获得临床治愈的患者27例（NFC组），初治CHB患者41例（CHB组）作为阳性对照。所有患者均检测肝组织内cccDNA水平及同步的血清病毒学指标，分析cccDNA与临床及病毒学指标之间的关系。此外，对FC组患者进行至少24周随访，观察停药后有无复发及相关危险因素。第二部分纳入另10例CHB患者进行HBV DNA整合研究，包括4例e抗原阳性CHB初治患者、3例e抗原阴性CHB初治患者和3例临床治愈的患者。使用全基因组测序来分析HBV整合位点。

研究结果显示48例FC组患者中有13例肝组织cccDNA检测不到。FC组肝组织内cccDNA水平明显低于CHB组，该组患者进一步根据cccDNA阴转与否分为cccDNA阳性组及cccDNA阴性组。作者比较了两组之间的基本临床资料及血清病毒学标记物，结果提示这些指标与cccDNA是否阴转无明显相关性。随访期间共有7例患者出现HBsAg复阳，其中有2例出现病毒学复发。进一步分析表明，cccDNA阴性及HBsAb高滴度患者无一例出现HBsAg复阳。

整合分析结果提示所有CHB初治患者均检测出HBV DNA整合位点，而临床治愈患者仅有1例检测出HBV DNA整合位点，HBeAg阳性慢乙肝组、HBeAg阴性慢乙肝组和临床治愈组HBV DNA整合位点数分别为132个、304个和3个。另外还发现CHB初治和临床治愈患者在肝癌启动基因的整合发生事件分别为23及1。

通过以上两部分的研究，作者得出结论：慢乙肝患者临床治愈后肝内cccDNA水平明显降低。临床治愈患者病毒学复发的风险非常低，特别是出现cccDNA阴转及HBsAb较高的患者。临床治愈患者HBV整合率明显低于慢乙肝患者，但存在少量的整合且仍有发生肝癌的风险。

注释：未经治疗的慢性乙型肝炎患者与功能性治愈患者的 HBV 状态差异

    原文链接：https://www.xiahepublishing.com/m/2310-8819/JCTH-2022-00177