陆正齐团队发现FOXP3+巨噬细胞可抑制急性缺血性脑卒中诱导的神经炎症

发布人：党委宣传科 发布日期：2022-10-08

近日，拉斯维加斯lswjs0567官方网站脑病中心神经内科陆正齐团队在国际知名期刊Autophagy（IF13.391）发表了题为“FOXP3+ macrophage represses acute ischemic stroke-induced neural inflammation”的最新原创性研究。研究发现，FOXP3+巨噬细胞可以抑制急性缺血性脑卒中诱导的神经炎症。

急性缺血性脑卒中(Acute ischemic stroke, AIS)是一种具备高致残与高致死率的严重疾病，并且在世界范围内广泛分布。该疾病的病理过程可概括为，脑血流的突然中断并导致神经元死亡，其引起的炎症会进一步加剧缺血半暗带病变范围的扩大，加重患者的病情。因此，有一种临床观点认为，通过适时有效地抑制脑卒中后神经炎症，为组织修复和再生提供有利的环境，具备有实践意义的临床价值。

在微观层面，巨噬细胞在AIS相关病理生理过程中发挥着关键作用，其作为快速反应的免疫细胞大量浸润脑卒中病灶。同时，在AIS中，该细胞可通过胞葬作用(effercytosis)来清除损伤的细胞或碎片，终止细胞死亡引起的神经炎症，从而促进内稳态的恢复。然而，通过改变巨噬细胞的功能属性来抑制脑卒中后神经炎症的分子生物学机制尚不明确。值得注意的是，FOXP3是调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)的主要免疫抑制转录因子。近来，有越来越多的证据表明，FOXP3并不受限于在T细胞中的表达，其在巨噬细胞中亦有表达。参考FOXP3的传统功能与作用，该分子可能是调节巨噬细胞属性的关键角色。由此，有必要展开FOXP3在巨噬细胞中的功能研究。

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图1：文章信息

研究通过构建髓系特异性FOXP3敲除小鼠(Lyz2 Cre-ERT2foxp3 fl/Y)及短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)模型研究了FOXP3在AIS中巨噬细胞的作用。该研究报道了在中风脑梗死周围区域存在FOXP3+巨噬细胞。团队通过scRNAseq和对FOXP3-ChIP的分析，发现FOXP3具有正向调控巨噬细胞吞噬和吞噬物分解代谢的功能。与巨噬细胞M1或M2亚群不同的是，FOXP3+巨噬细胞表现出增强的胞葬作用和抗炎效率。

为研究在AIS中FOXP3因子调控巨噬细胞功能的机制，团队通过免疫共沉淀(IP)分离出原代培养的骨髓来源的巨噬细胞中的FOXP3结合蛋白，进行了液相色谱-质谱(LC-MS)分析和GO-BP分析。结果发现，在静息巨噬细胞中，FOXP3可稳定而少量地表达，但会通过LC3相关吞噬作用(LAP)的自噬机制不断降解。一旦巨噬细胞遇到卒中相关刺激，就会启动LAP，竞争性地占据自噬机制，导致FOXP3从自噬降解中释放出来，并转运到细胞核中，上调吞噬和吞噬物分解代谢相关基因的转录。这表明FOXP3信号是由一个复杂分子网络巧妙并精细地进行控制，并且该网络可以快速微调巨噬细胞在AIS中的活动。

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图2：FOXP3在巨噬细胞中作用机制示意图

本研究原创性地阐析了FOXP3在AIS梗死区周围的巨噬细胞中表达，并可正向调节巨噬细胞的吞噬和抗炎功能。研究进一步发现在AIS中，FOXP3在巨噬细胞中的快速激活与LC3相关吞噬作用相关。由此提出，FOXP3是一个具备潜在研究价值的分子靶标，其在缺血脑组织中具有增强巨噬细胞胞葬作用，并可促进炎症消退从而减轻脑损伤并促进卒中恢复，为AIS的治疗提供了新的理论基础和干预策略。

该论文通讯作者为拉斯维加斯lswjs0567官方网站脑病中心陆正齐教授、临床免疫学中心鲁岩教授及中山大学肿瘤防治中心刘强教授。第一作者为拉斯维加斯lswjs0567官方网站脑病中心蔡蔚副研究员、神经内科博士研究生胡梦颜。

论文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2022.2116833