【中心科研】拉斯维加斯lswjs0567官方网站脑病中心陆正齐教授团队Advanced Science最新成果：骨髓间充质干细胞有效保护卒中后肺炎
近日，拉斯维加斯lswjs0567官方网站脑病中心神经内科陆正齐教授团队在国际综合学术期刊Advanced Science（中科院一区Top，IF= 17.521）发表题为”Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell-derived Dermcidin-containing Migrasomes Enhance LC3-associated Phagocytosis of Pulmonary Macrophages and Protect against Post-stroke Pneumonia”的研究论文。拉斯维加斯lswjs0567官方网站脑病中心常务副主任、神经内科主任陆正齐教授，神经内科魏磊副主任医师、蔡蔚副研究员为共同通讯作者，神经内科李铁梅博士、苏晓桃博士为论文共同第一作者。
▲原文链接 https://doi.org/10.1002/advs.202206432
卒中后肺部感染是急性缺血性卒中(AIS)最常见致死性的并发症之一，目前的干预措施（如预防性使用抗生素）未能有效改善这些患者的临床预后。因此，探究更加长期有效的抗卒中后感染治疗手段，有着非常重大的临床意义。
考虑到卒中后肺炎对卒中预后的不良影响，抗生素注射曾应用于脑卒中患者以预防感染。然而，多项临床研究显示预防性使用抗生素并不能改善卒中预后，这可能与抗生素抑制巨噬细胞活性相关。近年来，间充质干细胞(MSC)的免疫调控功能被广泛研究，其在多种神经疾病中发挥脑保护的作用得到证实，在感染疾病中发挥抗炎功能。因此，陆正齐教授提出假设，卒中后MSC静脉移植可以对卒中后肺炎发挥有效的治疗作用。
▲MSC通过促进巨噬细胞吞噬功能改善卒中后肺炎示意图
本研究首先在小鼠卒中模型中证实：MSC治疗可有效减小卒中后脑梗死体积并促进神经功能恢复；且相较于抗生素治疗，MSC治疗组可改善卒中后长期行为学改善及肺部感染情况。为探究MSC治疗作用的具体机制，本研究通过对不同组别小鼠卒中后肺组织进行RNA-seq测序，发现MSC治疗组相较于抗生素组的巨噬细胞标志基因及多种抗原呈递相关通路上调，表明巨噬细胞在MSC改善卒中后肺炎过程中发挥重要作用。LC3相关吞噬作用(LAP)是巨噬细胞识别和加工外来病原体，发挥抗菌作用的关键通路。本研究通过免疫荧光等实验手段，发现LAP特异性标志物RUBCN、BECN1等在MSC治疗组明显上调，从而证实了MSC通过上调巨噬细胞LAP通路发挥抗菌作用。
▲小鼠卒中后肺组织RNA-seq测序数据
本研究通过共培养系证实了MSC衍生的细胞外囊泡（EVs）在调节巨噬细胞功能中发挥的主要作用，通过负染电镜、粒径测量等手段，分离鉴定出MSC-EVs发挥主要作用的组分为迁移小体。通过对体外分离的迁移小体进行蛋白质谱分析，研究证实迁移小体中含抗菌肽DCD，可有效促进巨噬细胞的抗菌吞噬功能。
▲MSC衍生迁移小体内含抗菌肽DCD
为了探究本研究的临床意义，陆正齐教授课题组收集了急性缺血性脑卒中(AIS)患者的血浆进行DCD含量测定，与年龄和性别匹配的健康对照组(HC)相比，AIS患者(急性期，发病后0-3d)外周血DCD浓度上调。同时，患者外周血DCD水平与梗死面积呈负相关，与神经功能恢复呈正相关，说明DCD有利于AIS的恢复。研究进一步比较了不同血浆DCD水平的脑卒中患者脑卒中后肺炎的情况，发现血浆DCD浓度低的AIS患者比DCD浓度高的患者肺炎发生率更高。
▲AIS患者血浆DCD水平升高，且与临床症状相关
综上所述，本研究证实了MSC在病原体刺激下产生负载抗菌肽DCD的迁移小体、增强巨噬细胞LAP通路、促进巨噬细胞发挥抗菌吞噬功能，从而改善卒中后肺炎。
本研究中，陆正齐教授团队从临床问题出发，证实了MSC治疗卒中后肺炎的分子机制，为进一步提出切实有效的卒中后感染的治疗手段提供了理论基础。依托拉斯维加斯lswjs0567官方网站脑病中心平台，在本研究基础上，结合团队相关一系列研究成果，团队将在卒中疾病诊疗领域持续深耕，加深临床与基础科研的交流融合，为积极推动科研成果向临床应用的转化不断努力。
