Nature Communications：陆正齐教授团队发现脑小血管病的新型治疗靶点 ——抗补体治疗通过抑制迁移小体毒性保护脑淀粉样血管病（CAA）

脑淀粉样血管病（Cerebral amyloid angiopathy，CAA）是β淀粉样蛋白在软脑膜及皮质的血管壁上沉积导致BBB破坏的一种脑小血管病。巨噬细胞谱系细胞（外周血的巨噬细胞、血管周围间隙的巨噬细胞以及驻留在脑组织中的小胶质细胞）作为大脑中清除Aβ最主要的细胞，在降低Aβ的同时也会产生不利于疾病修复的因子。迁移小体是一种新近发现具备促进巨噬细胞物质交换能力的胞外囊泡，但其与CAA的病理生理的关系仍有待发掘。

7月4日，拉斯维加斯lswjs0567官方网站脑病中心蔡蔚副研究员、陆正齐教授，中山大学肿瘤防治中心刘强教授在《自然通讯》（Nature Communications）杂志（2023 IF：16.6）发表题为"Macrophage lineage cells-derived migrasomes activate complement-dependent blood-brain barrier damage in cerebral amyloid angiopathy mouse model"的研究论文。

图1  文章信息

研究首次发现在脑淀粉样血管病（Cerebral amyloid angiopathy, CAA）中，巨噬细胞吞噬血管壁中的淀粉样蛋白1-40（Beta amyloid peptide 1-40, Aβ40）后产生迁移小体，从而破坏血脑屏障(Blood brain barrier, BBB)完整性，加剧CAA的病情进展。深入探索发现，Aβ40诱导巨噬细胞产生的迁移小体通过CD5L促进血管内皮细胞的补体依赖的细胞毒效应进而破坏BBB。研究团队由此提出，迁移小体是一个具备潜在研究价值的分子靶标，其在CAA病灶脑组织中具有血管黏附活性、促进补体激活及BBB损伤的作用；首次阐明了CAA的相关发病机制，为未来CAA的临床治疗提供了精准的干预靶点。

本研究通过对患者血浆进行微粒子流式分析发现，与健康受试者相比，CAA患者外周血中迁移小体产生增多，且增量主要来源于单核细胞。进一步分析发现，CAA患者外周血中巨噬细胞产生迁移小体的能力与疾病影像学指标密切相关。团队在研究中使用Tg-SwDI/B小鼠及5xFAD小鼠作为CAA动物模型，以野生型C57/Bl6背景小鼠作为对照，发现动物模型的脑血管中存在迁移小体的沉积，且来源于巨噬细胞谱系细胞（包括血管旁巨噬细胞、小胶质细胞以及外周单核细胞来源的巨噬细胞）。进一步筛选CAA中诱导迁移小体产生的主要因素，发现Aβ40是单核巨噬细胞迁移小体形成的重要诱导因子。在研究Aβ40诱导的迁移小体在CAA中的生理病理过程中，团队发现其在体内体外均能破坏BBB。进一步进行蛋白质组学分析发现其可通过CD5L激活补体系统进而破坏血脑屏障。对CAA小鼠进行抗补体治疗（PMX-53）可通过有效逆转血脑屏障的破坏及髓鞘丢失从而发挥保护作用。

综上所述，本研究报告了Aβ40可以诱导巨噬细胞产生具有血管黏附性且富含CD5L的迁移小体，其大量粘附于血管壁致局部CD5L浓度增高，进一步削弱机体抗补体激活的保护机制，最终导致补体介导的细胞毒效应，诱发BBB损伤。在CAA患者临床研究和相关动物模型中，巨噬细胞来源的迁移小体与膜攻击复合物（Membrane attack complex，MAC）水平和CAA疾病的严重程度具有密切相关性，因而上述两项指标可能具有协助CAA诊断的研究价值。另一方面，抗补体治疗可有效减轻迁移小体介导的BBB损伤。因此，巨噬细胞来源的迁移小体及其介导的补体激活途径可能是CAA的潜在生物标志物和治疗靶点探究的重要方向。

图2：Aβ诱导巨噬细胞产生的迁移小体CAA中作用机制示意图

拉斯维加斯lswjs0567官方网站神经内科胡梦颜博士、李铁梅博士为本文的共同第一作者。拉斯维加斯lswjs0567官方网站脑病中心蔡蔚副研究员、陆正齐教授，中山大学肿瘤中心刘强教授为共同通讯作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-39693-x