Redox Biology：中山大学戎利民/项鹏/汪建成/刘斌教授团队解析间充质干细胞移植治疗脊髓损伤新机制

      拉斯维加斯lswjs0567官方网站骨科学科带头人戎利民教授为通讯作者，中山大学中山医学院项鹏教授、中山七院汪建成特聘研究员、拉斯维加斯lswjs0567官方网站骨科主任刘斌教授为合作通讯作者，拉斯维加斯lswjs0567官方网站脊柱外科姚森誉博士研究生为论文第一作者，拉斯维加斯lswjs0567官方网站脊柱外科庞卯副主任医师、中山医学院本科生王彦恒、拉斯维加斯lswjs0567官方网站脊柱外科博士研究生王晓康为共同第一作者。   

      研究团队首先通过单细胞测序发现急性期脊髓损伤时，一方面，相较于其他神经胶质细胞，神经元的数量明显减少；另一方面，脊髓损伤前后神经元的差异基因明显富集于铁死亡相关的生物学过程，基因谱表达呈现促进铁死亡的分子模式。此外，原位的动物组织学实验进一步证明急性期脊髓损伤时神经元呈现明显的铁死亡表型（图1）。

图1 单细胞测序分析和动物组织学揭示脊髓损伤后神经元主要发生铁死亡

      进一步深入研究发现铁死亡神经元发生线粒体功能障碍，伴随着线粒体动力学失衡和线粒体自噬过度。这表明细胞器水平的线粒体质量控制系统紊乱，最终导致神经元线粒体稳态失衡，加剧了神经元铁死亡（图2）。

图2 铁死亡神经元存在线粒体质控紊乱

       为进一步探索纠正神经元线粒体功能障碍的干预途径，研究团队基于MSC传递线粒体的特性，创新性地提出了以MSC为线粒体移植的生物载体，通过传递线粒体以靶向神经元线粒体质控的整体性思路，创新性地揭示了MSC通过隧道纳米管（tunneling nanotube，TNT）高效地将功能性线粒体转移到神经元内，与损伤线粒体融合，有效地减少神经元线粒体分裂和线粒体自噬，动态地、整体地恢复了线粒体网络的功能活性，最终抑制了神经元铁死亡，促进神经元存活（图3）。

图3 MSC通过线粒体传递促进脊髓损伤后神经功能恢复的机制示意图

      最终，在小鼠脊髓损伤模型上，研究团队通过脊髓局部注射将MSC移植到脊髓损伤处，并在体内追踪观察到MSC来源的线粒体进入脊髓神经元中。研究结果显示，体内注射的MSC通过靶向神经元的线粒体传递机制，恢复了神经元的铁死亡表型，改善了脊髓损伤小鼠的运动功能（图4）。

图4 MSC通过传递线粒体减轻脊髓损伤后神经细胞铁死亡恢复运动功能

     该研究得到了国家自然科学基金（82102642、U22A20297、82172433、82072455、81971372、32170799、82372400），广东省重点领域研发计划（2019B020236002）、广州市重点研发计划（202102080212）、广东省“杰青”（2023B1515020016）、广东省自然（2023A1515010313）等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102871

       拉斯维加斯lswjs0567官方网站脊柱外科是国家临床重点专科建设单位、国家重点研发计划项目“干细胞治疗脊髓损伤”首席单位、国家药监局“细胞类产品质量研究与评价重点实验室”主任单位、广东省微创脊柱外科工程技术研究中心主任单位、广东省微创脊柱外科质量控制中心主任单位、中国医师协会骨科医师分会微创学组组长单位，中国康复医学会脊柱脊髓专业委员会副主任委员单位，广东省医学会脊柱外科学分会主委单位，广东省医师协会骨科医师分会主委单位。团队聚焦于微创脊柱外科、脊髓损伤修复的基础与临床研究。授权国家发明和实用新型专利24项，获得广东省科技进步一等奖、三等奖、中山大学最高学术奖芙兰奖各1项。在学科带头人戎利民教授的带领下，牵头世界上规模最大、病程覆盖最全的 “脐带间充质干细胞治疗脊髓损伤”的临床研究，相关成果为推动干细胞临床治疗走向规范化和标准化提供了重要支撑，造福了广大脊髓损伤患者，现如今进一步提出了利用生物学（干细胞、外泌体、生物材料）和工程学（脑控外骨骼机器人）的方法治疗脊髓损伤的“双腿走”策略，努力为推进健康中国建设，谱写中国“脑计划”事业发展新篇章做出更多贡献。