脑病中心邱伟教授牵头的一项多发性硬化IV期临床药物试验最新结果公布：国人特立氟胺疗效与安全性不受基因多态性影响

发布人：精神与神经疾病研究中心发布日期：2024-02-18

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘和神经退行性疾病，是我国青壮年致残的主要疾病之一，造成极大的家庭和社会负担。在不同族群间，MS的流行病学、疾病特征以及治疗反应等存在差异。我国汉族人群中ABCG2c.421C>A（rs2231142）突变率显著高于欧美白种人，约为34％^[1]，这可能影响疾病修正治疗（DMT）药物在中国患者群体中的药代动力学（PK），并可影响疗效与安全性。

特立氟胺是一种经典的DMT药物，其在中国MS患者中的暴露特征是怎样的？与药物安全性存在何种关联？为进一步验证特立氟胺在中国MS患者群体中的PK与安全性特征，由拉斯维加斯lswjs0567官方网站脑病中心邱伟教授牵头，包括复旦大学附属华山医院全超教授、四川大学华西医院周红雨教授、中南大学湘雅医院杨欢教授等在内的全国18家医学中心，共同开展了特立氟胺治疗复发型MS（RMS）的Ⅳ期临床研究。近期，该研究结果正式发表在Chinese Medical Journal 期刊上^[2]。

[原文链接（需要复制链接到浏览器打开）：https://journals.lww.com/cmj/fulltext/9900/safety_of_teriflunomide_in_chinese_adult_patients.949.aspx]

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图特立氟胺IV期研究结果公布

循证证据链再添一环，特立氟胺开启中国IV期临床试验

此前TOWER研究显示，中国亚组人群经特立氟胺（14mg）治疗后较安慰剂可显著降低患者的年复发率（ARR）达71.2%（P=0.0012），降低幅度高于TOWER全球总体人群的36.3%，其不良事件发生率与总体人群保持一致^[3]。

ABCG2c.421C>A是中国MS患者人群的重要特征，较高的ABCG2等位基因频率可能导致乳腺癌耐药蛋白（BRCP）活性降低，影响特立氟胺在胃肠道、肝脏和大脑的运输，从而显著影响特立氟胺的PK，可能对特立氟胺在中国患者体内暴露的个体间差异起关键作用。

在本项为期24周、多中心、开放标签、非随机对照、前瞻性、临床干预的IV期研究中，经过严格的纳排标准，从国内18个中心招募18~55岁、EDSS评分≤5.5分的RMS患者，最终纳入81例进行分析，将入组患者分为rs2231142野生型（40例）和rs2231142突变型（42例）2组，所有入组受试者均接受每日14mg特立氟胺口服治疗，治疗持续24周。本研究的主要终点是特立氟胺14mg治疗24周期间，ABCG2（rs2231142）基因多态性与特立氟胺暴露之间的关系，次要终点是两组患者在特立氟胺治疗24周期间的不良反应（AE）特征。

研究期间在第8、12、16、20、24周每次给药前1h采集血样进行PK分析，测量特立氟胺谷浓度，并采用非线性混合效应建模软件进行群体PK（PPK）分析，对影响PK的协变量，包括人口统计学特征（年龄、性别、体重、体重指数）、实验室检测（肌酐清除率、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆红素、吸烟）和ABCG2基因多态性进行观察与分析，确定显著的协变量，研究过程中通过AE报告、实验室检测（每周）、体格检查（第1、第2和第8周）、生命体征（每周）和妊娠检测（第1、第5和第8周）来评估特立氟胺安全性。

ABCG2多态性和年龄不影响PK特征，特立氟胺安全性仍然“坚挺”

在该项研究中，突变型组MS患者平均年龄为33.7岁，野生型组为31.4岁，两组间患者的基线特征无显著差异。PK分析的结果显示，特立氟胺的药代动力学数据可通过一阶吸收与消除的单室模型描述，分析协变量时发现，体重是一个显著的协变量，可影响特立氟胺的分布，而ABCG2多态性和年龄不影响PK特征，最终PPK模型参数为：表观清除率CL/F（L/h）=0.0086；表观分布容积V/F（L）=4.55X（体重/60）^1.39；吸收速率Ka（h^-1）=2.3。

在第8周时，突变型组和野生型组的特立氟胺血浆浓度-时间曲线均达到基于PK参数计算的稳态的80%，并在24周时给药时出现重叠，表明两组之间的PK谱类似，血浆药物浓度—时间曲线下面积（AUC_tau）的几何平均值[标准差]分别为1731.3[769]μg∙h/mL和1564.5[1053]μg∙h/mL，基本保持一致。

安全性结果显示，突变型组和野生型组的药物暴露中位持续时间分别为167.0天（27~170天）和167.0天（55~168天）。总体上有87.8%（72/82）的患者至少报告了一例AE，突变型组AE率为92.9%（39/42），野生型组为82.5%（33/40），比例基本相似。两组感染、侵袭性疾病及ALT/AST升高的发生率无明显差异，常见AE与TOWER研究中国亚组中的基本一致。

突变型组中最常见的治疗相关不良反应（TEAE）是尿路感染（21.4%）、头痛（21.4%）和腹泻（16.7%），而野生型组为尿路感染（27.5%）、头痛（20.0%）和脱发（20.0%），大多数受试者可从TEAE中恢复，无后遗症，研究期间无死亡病例，临床实验室参数、生命体征或心电图无临床显著异常，研究过程中导致永久停药的TEAE发生率显著低于TOWER研究中国亚组和总体人群（2.4% vs 13.0%vs 23.3%）。

小结

MS具有种族异质性，由于人种差异，中国患者存在不同的DMT药物暴露特征，从而造成药物在疗效与安全性上出现差异。本次特立氟胺IV期临床研究共观察了24周，准确反映了临床用药情况，并评估了特立氟胺在中国MS患者群体中的暴露特征，这对于MS患者的个体化治疗具有重要意义。

本项研究结果证实，每日一次口服特立氟胺14 mg，在具有ABCG2遗传多态性的突变型组和没有遗传多态性的野生型组中具有类似的全身暴露，且安全性保持一致。此外，相比全球RMS患者在特立氟胺治疗3~3.5个月时才能缓慢达到稳态浓度，本次研究中的中国患者在治疗8周时药物达到稳态浓度。

参与本研究的专家名单：

复旦大学附属华山医院，全超教授

四川大学华西医院，周红雨教授

中南大学湘雅医院，杨欢教授

上海交通大学医学院附属胸科医院，焦正教授、陈月婷教授

山西医科大学第一医院，张美妮教授

浙江大学医学院附属第二医院，张宝荣教授

河北医科大学第二医院，檀国军教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院，卜碧涛教授

吉林大学第一医院，金涛教授

内蒙古医科大学附属医院，李春阳教授

苏州大学附属第一医院，薛群教授

首都医科大学宣武医院，董会卿教授

天津医科大学总医院，施福东教授

重庆医科大学附属第一医院，秦新月教授

首都医科大学附属北京天坛医院，张星虎教授

北京大学第一医院，高枫教授

北京医院，张华教授

首都医科大学附属北京同仁医院，王佳伟教授

拉斯维加斯lswjs0567官方网站，胡学强教授、邱伟教授

参考文献：

[1] Jia D, Zhang Y, Yang C. The incidence and prevalence, diagnosis, and treatment of multiple sclerosis in China: a narrative review[J]. Neurol Sci. 2022 , 43(8): 4695-4700.

[2] Quan Chao, Zhou Hongyu, Yang Huan,et al. Safety of teriflunomide in Chinese adult patients with relapsing multiple sclerosis: A phase IV, 24-week multicenter study. Chinese Medical Journal ():10.1097/CM9.0000000000002990, February 05, 2024.

[3] Qiu W, Huang DH, Hou SF, et al . Efficacy and Safety of Teriflunomide in Chinese Patients with Relapsing Forms of Multiple Sclerosis: A Subgroup Analysis of the Phase 3 TOWER Study. Chin Med J (Engl). 2018, 131(23):2776-2784.

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