肝脏外科团队揭示冬眠哺乳动物冷适应机制和在移植器官冷保存中的转化应用

近日，拉斯维加斯lswjs0567官方网站肝脏外科团队与美国国立卫生研究院（NIH）团队合作，在Nature Communications上发表了题为“Cold-induced FOXO1 nuclear transport aids cold survival and tissue storage”的研究论文。

目前，在进行器官移植前，供体器官的冷保存和运输仍是临床应用的金标准。但器官在保存运输时不可避免地会遭受冷-复温损伤和缺血再灌注损伤。本项目通过对冬眠机制的研究，揭示了冷应激的一个关键调控通路，通过对该通路的干预，可实现细胞、组织或器官的冷保护。这在器官移植领域中，对克服冷损伤并延长器官保存时限方面具有巨大转化应用价值。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38570500/

冬眠动物如十三道纹地松鼠（Ictidomys tridecemlineatus）可以通过调节自身代谢水平并协同全身的生理调整去适应低温和缺氧/养的环境，具有从极端生理条件中迅速恢复正常的卓越适应能力；并且冬眠物种普遍比类似非冬眠物种长寿，具有更强的抗炎性反应和抗辐射的能力。因此，冬眠的生物学原理蕴藏着巨大的实用性意义。弄清楚冬眠的调控机制，将在组织器官移植、低氧和缺氧性疾病治疗、感染性疾病治疗和抗衰老等医学领域具有非常广阔的转化应用前景。

这项研究首先验证了在冷刺激下，人胚胎干细胞（hESC）的染色质疏松区域能够富集FOXO1的DNA结合序列，而CUT&Tag实验确认了大量在低温下与FOXO1结合显著增强的基因，表明FOXO1在低温下的核内富集可能为细胞在复温后重新启动转录活动做准备。进一步分析发现，低温促使FOXO1蛋白入核的过程并非受经典的去磷酸化或去乙酰化通路调控，而是由核孔蛋白RANBP2，核输入蛋白IPO7和核输出蛋白XPO1因温度变化而调控FOXO1转运的新机制。使用XPO1特异性抑制剂KPT-330可显著促进非冬眠物种成体如小鼠的多器官中FOXO1蛋白向细胞核的富集，提高小鼠成体在低温环境下的存活率。基于此，研究团队开发了一种新的组织器官保存液，可以将胰岛的冷存时间从2天延长至14天，长期冷保存后移植到I型糖尿病小鼠体内，成功降低并稳定了小鼠的血糖水平。以本研究为工作基础，团队还开展了临床前研究，为将来建立捐献者胰腺和胰岛冷保存库和改善其他移植器官保存条件提供了理论与技术依据。

a）本研究提供的胰岛冷保存方案可大幅延长小鼠胰岛冷保存时间至14天，同时减少胰岛细胞的应激死亡；b）胰岛移植实验证实经本研究胰岛冷保存方案保存10-14天后的小鼠胰岛在移植至I型糖尿病小鼠中，可有效下调小鼠血糖；c）关于未来构建捐献者胰腺和胰岛冷保存库以供应胰岛移植的设想。

近年，肝脏外科在杨扬教授领导和推动下，团队在拉斯维加斯lswjs0567官方网站建起了器官保存和维护研究方向，搭建起基于冬眠的器官保护研究平台，并展开了广泛的国际合作。迄今，研究团队在包括Cell reports、American Journal of Transportation和Theranostics等杂志发表了系列器官移植供体冷损伤保护的研究成果，开发了多种组织器官冷保存的方案，申请发明专利5项，获授权3项。未来，拉斯维加斯lswjs0567官方网站肝脏外科团队将继续加强该系列研究的成果转化，推动拉斯维加斯lswjs0567官方网站器官移植的进一步发展，提升学科的影响力。