陈燕铭、石国军教授团队发表最新研究成果：膈肌脂质异位沉积加重肥胖低通气综合征的新机制

近日，拉斯维加斯lswjs0567官方网站内分泌与代谢病学科陈燕铭、石国军教授团队在代谢病领域国际知名期刊Obesity（JCR 1区）发表了题为“ER stress aggravates diaphragm weakness through activating PERK/JNK signaling in obesity hypoventilation syndrome”的研究论文。该研究揭示了PERK/JNK信号通路在脂质异位沉积引起膈肌功能障碍中的重要作用，为肥胖低通气综合征发病机制提供新的理论依据和可能的治疗靶点。拉斯维加斯lswjs0567官方网站内分泌与代谢病学科石国军教授、陈燕铭教授与中山大学物理学院张潇悦副教授作为共同通讯作者，课题组成员向晓昕博士、朱延华主任医师、潘序雅博士后为论文共同第一作者。

（原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37475688/）

肥胖低通气综合征（obesity hypoventilation syndrome, OHS）是指以肥胖伴有白天高碳酸血症和睡眠呼吸障碍为特点的临床病理综合征；其诊断需排除其他神经肌肉、机械或者代谢原因引起的肺泡换气不足。目前除了应用呼吸机外尚无明确靶向治疗OHS的方法。膈肌是最主要的呼吸肌，其功能障碍是OHS发生发展的重要一环。

研究发现,肥胖患者存在明显的膈肌功能障碍和膈肌脂质沉积。研究团队通过对肥胖患者和正常体重受试者的呼吸功能检测结果、膈肌超声检查结果和上腹部MRI（核磁共振）检查结果进行分析，以及通过对肥胖患者的膈肌组织进行免疫荧光染色，发现肥胖患者膈肌功能受损，并且伴有明显的膈肌脂质沉积。

研究团队还通过建立高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，对肥胖状态下膈肌功能障碍和膈肌脂质沉积的机制进行初步探索。结果提示和正常饮食的对照组相比，肥胖小鼠有明显的膈肌功能障碍和膈肌脂质沉积；进一步对肥胖小鼠膈肌脂质代谢相关的基因mRNA水平进行分析，发现肥胖小鼠膈肌组织里沉积的脂质主要是来自血液循环。小鼠的膈肌组织RNA测序结果提示肥胖小鼠膈肌组织内内质网应激、炎症相关通路和胰岛素相关通路的富集。经过在蛋白水平进行验证，结果显示在肥胖小鼠中PERK和JNK信号通路的激活和 AKT信号通路的抑制。

研究团队应用PA(棕榈酸)刺激肌细胞，模拟高脂内环境，进一步探索PERK和JNK通路在肥胖相关性膈肌功能障碍中的机制。结果显示PERK通过激活JNK信号通路，促进肌细胞脂质沉积和胰岛素抵抗。同时，运用原子力显微镜纳米水平检测肌细胞的弹性性能，结果显示，在高脂环境下肌细胞形态变硬，而JNK抑制剂可以逆转这种改变。

研究结果提示，肥胖患者存在明显的膈肌功能障碍与膈肌脂质沉积。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，脂毒性可引起膈肌功能障碍和脂质异位沉积，并导致膈肌组织中PERK/JNK信号通路的激活。在C2C12肌细胞中，抑制PERK/JNK信号通路可显著减少高脂导致的脂质沉积和胰岛素抵抗，并改善肌细胞的弹性性能。